Tıp

Nötronlar SARS-CoV-2’nin Kopyalama Mekanizmasının Atomik Ölçekteki Görüntüsünü Sağlıyor

Yazan: Sam Jarman
Çeviren-Derleyen: İbrahim Öksüz
Düzenleyen: Esranur Maral

Özet: ABD’li araştırmacılar, ilk kez nötron saçılma yöntemi kullanarak SARS-CoV-2’nin kopyalanmasından sorumlu olan ana proteaz enziminin kesin yapısını oluşturdu. Elde edilen bulguların yakın gelecekte virüsün yayılımının kontrol altına alınması için kullanılabilecek daha etkili inhibitör ilaçların geliştirilmesinde etkin rol oynayabileceği düşünülüyor.

İlk yapı: SARS-CoV-2 virüsünün ana proteaz enziminin nötron saçılma çalışması, cysteine (negatif) ve histidine (pozitif) amino asitlerinde beklenmedik elektrik yükleri ortaya çıkararak virüsün kopyalama mekanizması ile ilgili anahtar bilgiyi sağladı.

Nötron saçılma deneyleri, ABD’deki araştırmacılara ilk kez bir korona virüs proteinindeki hidrojen atomlarının kesin/doğru konumlarını haritalama olanağı verdi. Andrey Kovalesvsky ve Oak Ridge Ulusal Laboratuvarındaki meslektaşları tarafından kullanılan yaklaşım, virüsün kopyalama sürecine dâhil olan belirli enzimleri ve protein zincirleri arasındaki bağın nasıl oluştuğunun anahtar ipuçlarını ortaya çıkarıyor. Ekibin keşifleri hedeflenen ilaçların ileri hesaplamalı tasarımlarına öncülük edebilir.

COVID-19’a neden olan SARS-CoV-2 virüsünün içerisinde kopyalama için gerekli olan bilgi üst üste binen iki protein molekülü zincirinde kodlanmıştır. Virüsün bu bilgiyi kullanabilmesi için öncelikle bu molekül zincirlerini kırması ve işlevsel proteinleri oluşturması gerekir. Zincirlerin kırılması işlemi ana proteaz diye isimlendirilen özel bir enzim gerektirir. Enzim protein zincirleriyle “aktif bölge” denilen özel bir atom grubunda etkileşir. Şu anda araştırmacılar aktif bölgelerine sıkıca bağlanan ve böylece daha ileri tepkimeleri önleyen inhibitör ilaçlar geliştirerek bu enzimlerin etkinliklerini düşürmeyi amaçlıyorlar.  

Bu inhibitörlerin geliştirilmesi ana proteaz enzimi içerisindeki hidrojen atomlarının konumları ile ilgili detaylı bilgiye ihtiyaç duyuyor çünkü bu atomlar, enzimler ve protein zincirleri arasındaki hidrojen bağlarının doğasını tanımlıyor. Normalde bir moleküldeki atomun konumu X-ışını kristalografisi ile belirlenebilir. Bununla beraber bu teknik hidrojene duyarlı değildir. Bu nedenle ekip bunun yerine nötron saçılması kullandı. X-ışını tekniklerinden farklı olarak nötron saçılmasının bir diğer faydası örneklerde herhangi bir radyasyon hasarına yol açmamasıdır.

Anahtar Oyuncular

“Proteinlerdeki atomların yarısı hidrojendir. Bu atomlar enzimatik fonksiyonda anahtar oyuncudur ve ilaçların nasıl bağlandığı konusunda temel bir öneme sahiptir.” diye açıklıyor Kovalevsky ve devam ediyor, “Eğer bu hidrojen atomlarının nerede olduklarını ve protein içinde elektrik yüklerinin nasıl dağıldığını bilmiyorsak enzim için etkin inhibitörler tasarlayamayız.”

Araştırmacılar, ORNL’deki Yongalama Nötron Kaynağındaki aygıtları kullanarak virüsün ana proteaz enziminin kesin yapısını belirlediler ve sonucu X-ışını kristalografisi ile elde edilen sonuçla karşılaştırdılar. Hidrojen atomlarının konumları sadece X-ışını verisinden elde edilebilmesine rağmen nötron saçılması Kovalevsky ve meslektaşlarına onların konumlarını atom altı çözünürlükte elde etme imkânı verdi.  Bu onlara, enzimin aktif bölgesi boyunca hidrojen bağlarının karmaşık ağlarının yanı sıra elektrik yüklerini belirleme olanağı verdi.

Bu ekip, korona virüs proteinin tam yapısını belirleyen ilk ekiptir. Ekibin bulguları SARS-CoV-2 virüsünün nasıl kopyalandığı ile ilgili anlayışımızda önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor. Bu bulgular, ana proteaz enziminin elektrostatik ortamını hedef alacak özel olarak tasarlanmış inhibitör ilaçların hesaplamalı tasarımları için kritik bilgiler sağlayacak. Eğer oluşturulursa böyle ilaçlar yakın gelecekte virüs yayılımının durdurulmasında küresel çabaların odak noktasında olabilir.

Çalışmanın ayrıntıları The Journal of Biological Chemistry’de yer almaktadır.

Via
https://physicsworld.com/a/neutrons-give-an-atomic-scale-view-of-sars-cov-2-replication-mechanism/

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Back to top button