Yazan: Ayça Demirkol
Düzenleyen: Ümit Sözbilir
Özet: Tıbbi Araştırma Derneği LifeArc, Leicester Üniversitesi ve Göttingen Üniversitesi Tıp Merkezi arasındaki bir iş birliğine dayanan araştırma, gelecek nesilleri Alzheimer hastalığından koruyabilecek bir aşı için umut oldu. Ayrıca farelerle yapılan deneylerde ilk kez Alzheimer’da beyinde gelişen amiloid-β plaklarının gerilediği görüldü. Araştırma 15 Kasım 2021 tarihinde Molecular Psychiatry dergisinde yayımlandı.
Alzheimer hastalığı, ilerleyici bilişsel işlev bozukluğu ve hafıza kaybı ile seyreden bir tür merkezî sinir sistemi hastalığıdır. Amiloid-β (Aβ) peptitlerinin1 hücre dışında plak şeklinde birikimi hastalığın önemli patolojik oluşumlarından biridir. Amiloid-β peptitleri, beyinde birkaç farklı çeşitte bulunur. Birden çok çeşit bir araya gelebilir ve sinir hücreleri arasında toplanan plaklar oluşturabilir.
Amiloid-β, amiloid öncü proteini (APP) olarak isimlendirilen daha büyük bir proteinin parçasıdır. Öncü proteinin işlevi tam olarak bilinmemekle birlikte bu öncü protein hücreler arası iletişim ve sinir hücresi göçü ile ilişkilendirilmiştir. [1] 
Amiloid kaskat (silsile) hipotezine göre amiloid-β birikimi Alzheimer hastalığının gelişiminde önemli bir basamaktır. [2] [3] Sinir hücreleri arasında biriken ve birbirlerine yapışan amiloid-β peptitlerinin oluşturduğu amiloid-β plakları, sinir hücrelerinin işlevlerini bozduklarından birçok deneysel tedavinin odak noktasıdır. Bu plaklara etki ederek onları etkisizleştiren kimi antikor türleriyle ilgili çalışmalar hâlâ devam etmektedir.
Hücre dışında biriken amiloid-β’nın birçok değişkesi tanımlanmıştır. Bu değişkeler arasında Alzheimer hastalığının ana etkeni olarak uçtan uca (full-length) Aβ1-42(43), sadeleştirilmiş amino uçlu Aβ3-42(43) (N-truncated) türleri gösterilebilir. Uzun yıllar boyunca amiloid plakları üzerinde çalışmalar yapıldı ancak hiçbir çalışma bu konuda tam olarak başarı sağlayamadı. [1]
Hastalığın gelişiminde önemli olduğu düşünülen amiloid-β plaklarının yanı sıra çözünebilen oligomer2 çeşitlerinin hastalığın seyrinde önemli olduğu gösterildi. Bu çeşitlerinin uzun dönem kuvvetlendirme (long-term potentiation) baskılaması ve sinaps kaybını tetiklemesi gibi etkilerinin yanında hastalığın ilerleyici bir seyir göstermesinden sorumlu olduğu düşünüldü ve bu oligomer çeşitleri Alzheimer hastalığının tedavisi için yapılan araştırmaların odağı oldu.
15 Kasım 2021 tarihinde Molecular Psychiatry dergisinde yayımlanan bir araştırma ise Alzheimer hastalığının tedavisine farklı bir bakış açısı kazandırdı. Çalışma, Tıbbi Araştırma Derneği LifeArc, Leicester Üniversitesi ve Göttingen Üniversitesi Tıp Merkezi arasındaki bir iş birliğine dayanmaktadır.
Araştırmadaki amaç, sağlıklı erişkinlerde üretilen amiloid öncü proteinin üretim sürecine dâhil olan uçtan uca amiloid-β’ya ve kimi Alzheimer hastalarında olumsuz yan etkileri tetikleyeceği için plaklarda bulunan amiloid-β’ya bağlanmayacak ancak bu proteinin yüksek derecede zehirli olduğu düşünülen farklı ve çözünür bir oligomer çeşidini etkisizleştirecek bir antikor bulmaktı.
Araştırmada zehirli ve Alzheimer hastalığıyla ilişkili olup vücudun normal şartlarında üretilmeyen sadeleştirilmiş amino uçlu AβpE3-42 değişkesi hedef olarak seçildi. Daha önce yapılan çalışmalarda antikorlar sadece AβpE3-42’ye bağlanmakla kalmadı başka amiloid çeşitlerine de bağlandı. Bu antikorların hiçbiri belirtileri azaltmadı, aksine yan etki gösterenler oldu. Bu antikorlardan bazıları şunlardır: Crenezumab, Bapineuzumab, Solanezumab. [1]
Ekip daha önce farelerde; çözünür, sadeleştirilmiş amino uçlu amiloid-β çeşitlerine özgün olarak bağlanan TAP01 antikorunu keşfedip insan bağışıklık sisteminin yabancı olarak algılamaması ve saldırmaması için bu antikorun “insanlaştırılmış” çeşidini geliştirdi. [1]
TAP01 antikorunun bağlandığı bölge ise ekip için son derece şaşırtıcı oldu. Antikor, amiloid-β’nın amino uçlu bölgesindeki yalancı saç tokası (pseudo β-hairpin) yapısına benzersiz şekilde bağlandığını gördüler.
Ekip, proteinin yalancı saç tokası bölgesini tasarlayıp tasarlanmış bu amiloid-β çeşidinin, bağışıklık sistemini TAP01 tipi antikor üretmesi için uyarabileceğini düşündü. AβpE3-14 ile TAP01 antikorunun bağlanma bölgesinde görülen yalancı saç tokası yapısı Aβ1-14’ün kararlı halkasal çeşidinin tasarlanmasına öncülük etti. Tasarlanan ve bağışıklık sistemini TAP01 antikoru üretmesi için uyaran bu Aβ1-14 değişkesi TAPAS (N-Truncated Amyloid Peptide AntibodieS) aşısı olarak isimlendirdi. [1] 
B: Amiloid-β pE3-14’ün yalancı β-saç tokası yapısı. Kararlı hâle getiren molekül içi hidrojen bağları kesikli çizgilerle vurgulanmıştır.
C:. AβpE3-14 ve antikor arasındaki moleküller arası hidrojen bağları kesikli çizgilerle vurgulanmıştır.
D: Turuncu çubuklarla gösterilen halkasal Aβ1-14 ve beyaz çubuklarla gösterilen AβpE3-14’ün oldukça benzer TAP01’e bağlı 3 boyutlu yapısı.
Kaynak: Molecular Psychiatry (Mol Psychiatry)
TAPAS aşısı ile etkin bağışıklık sağlanan farelerde; amiloid plaklarında azalma, beyin glikoz metabolizmasında düzelme, nöron yitiminde dengelenme ve hafıza kaybında iyileşme görüldü. Daha önce yapılan hiçbir deneysel çalışmada bu bulgular bir arada görülmemişti.
Aβ1-14’ün kararlı halkasal çeşidiyle bağışıklık sistemini uyararak TAP01 antikorlarının oluşmasını sağlayan TAPAS aşısı (etkin bağışıklama) ile TAP01 insanlaştırılmış antikoru (edilgin bağışıklama), daha önceki tedavi seçeneklerinden farklı oligomerleri hedefledikleri için diğer aşı ve antikorlardan farklıdır.
Yapılan bu çalışma sayesinde Alzheimer hastalığına karşı geliştirilen tedavi yöntemlerine ilave bir seçeneğin yanı sıra gelecek nesilleri bu hastalıktan koruyabilecek bir aşı imkânı da oluştu.
[1] İki veya daha çok sayıda amino asidin peptit bağları ile bağlanmasıyla oluşan bileşik. (İlaç ve Eczacılık Terimleri Sözlüğü, 2014)
[2] Az sayıda monomerden oluşan molekül. (İlaç ve Eczacılık Terimleri Sözlüğü, 2014)
