Çeviren: Şule Selçuk Düzenleyen: Umay Rana Usta
Önlük gibi karnın önünde asılı olan, omentum (epiplon) olarak bilinen iç organsal yağ deposu bağışıklık tepkisini düzenlemeye yardımcı olur.
Yağ, zengin bir dokudur. Göz zevkini bozmakla beraber, Amerika’daki yetişkinlerin 3’te 2’sinden fazlasına bulaşmış olan fazla kilo, kanıtlanmış birçok sağlık sorunlarına da sebep olmaktadır. Aslında, vücut kitle endeksinin 30 ve üzeri olması hali olarak tanımlanan obezite, neredeyse her türlü hastalığın iyileşmesini önleyen eş zamanlı bir hastalıktır. Tüm vücut yağları gibi öcü olarak gösterilmesine rağmen, Viseral (İç organsal) Yağ Dokusu olarak bilinen yan karın yağının iyi bir yönü de vardır. Bu yağ vücut bağışıklık sisteminin önemli bir unsurudur.
Viseral (İç organsal) Yağ Dokusu hem doğal hem de kazanılmış bağışıklık sistemine ev sahipliği yapmaktadır. Bu hücreler adiposit biyolojisini ve metabolizmayı etkiler. Karşılığında adiposit, bağışıklık hücrelerinin işlevlerini düzenler ve bunların faaliyetleri için enerji sağlar. Üstelik, adipositlerin kendileri hep beraber enfeksiyonla mücadele etmek, bağışıklık hücrelerinin işlevlerini değiştirmek ve metabolik dengeleşimi korumak amacıyla anti mikrobik peptitler, proinflamatuar sitokinler ve adipokinler üretirler.
Maalesef, obezite hem endokrinin hem de Viseral (İç organsal) Yağ Dokusu’nun bağışıklık işlevlerini bozar. Dolayısıyla diyabete ya da iltihabi bağırsak hastalığına sebep olan iltihabı ve doku zedelenmesini artırır. Araştırmacılar bağışıklık ile, gut mikrobu ve omentumu da içeren yağlı dokuların arasındaki karmaşık bağlantıları bir araya getirmeye çalışarak, sadece yağın ve bağışıklığın nasıl bağlantılı olduğunu çözmeyi değil değil, aynı zamanda bulaşıcı ve iltihabi hastalıkların sonuçlarını azaltabilecek yağ hedefli terapiler geliştirmeyi de umut ediyorlar.
Omentum’un Bağışıklıktaki Rolü
Önlük ya da örtü anlamına gelen Latince kökenli bir terim olan Omentum (Epiplon) mideden aşağı sarkan ve bağırsakları kaplayan bir yağ kıvrımıdır. (Sağdaki resme bakınız.) En zayıf insanlar da dahil tüm insanlarda bulunan omentum aslında bağımsız bir organdır. Yağ deposu olma dışındaki işlevleri ile ilgili işaretler bilimsel literatürde mevcuttur. Örneğin, 20. yy’in başında öncü bir İngiliz cerrah omentumun safra kesesinin, midenin ve bağırsakların, iltihapla sarılmış yumurtalıkların ya da alınmış apandisitlerin yaralarına yapıştığı birçok durumu ve diyaframda bir deliği başarılı bir şekilde kapattığı durumunu gözlemledikten sonra bu organı “karın polisi” olarak adlandırdı.1
Bu sonuçla tutarlı olarak, şimdi biz omentumun kan damarlarının oluşumuna ve zararlı organları tamir edebilen lifli bağlayıcı dokulara destek sağladığını ve hatta enfeksiyonla savaşmak için bağışıklığı arttırdığını biliyoruz. Omentuma bağlı olan bağışıklık hücrelerinin birçoğu, kümeler halinde yağ ilişkili lenfoid öbeklerinde ya da sarı yağlar arasında beyazımsı görüntülerinden dolayı ‘sütlü noktalar’ olarak adlandırılan yağ kümelerinde bulunurlar. Birçok yönden sütlü noktalar deri, kas, karaciğer ve akciğer gibi periferik organlardan aşırı sıvıyı filtreleyen küçük fasulye biçimindeki organ olan lenf düğümleri ile benzerdirler. Sütlü noktalar da aynı şekilde karın boşluğundan gelen sıvıyı filtrelerler. Hem lenf düğümlerindeki hem de sütlü noktalardaki bağışıklık hücresi kümeleri mikropları, zarar görmüş hücreleri ve iltihap aracılarını hisseder ve uygun bağışıklık tepkilerini başlatırlar.
Birbirlerinin benzer işlevlerine rağmen, sütlü noktalar ve lenf düğümleri çok farklı lökosit miktarlarına sahiplerdir. Örneğin sütlü noktalardaki antikor üreten B hücreleri ve lenf düğümleri farklı atalardan gelişmişlerdir ve eşsiz antijen alıcıları içerirler. Özellikle sütlü noktalardaki B hücreleri, T bağımsız hücreler ile birlikte bakteriyel ve karbonhidrat antijenlerine tepki verirler ve sıklıkla bağırsakta ortak bir bakteriyle tepkimeye girerek IgA üreten hücrelere ayrışırlar. 2 Omentumun sıklıkla bağırsak ya da apandisitteki yaralara yapıştığını düşünürsek, bu muhtemelen yaralanmalardan sonra karın boşluğuna dökülebilecek kommensal organizmalara karşı savunmaya yardımcı olmaktadır.
B hücreleri gibi omentumdaki makrofajlar konuğu bağırsaktan kaçabilecek bakterilere karşı koruyan eylemleri ile öne çıkarlar. Yale Üniversitesi’nden Ruslan Medzhitov’un laboratuvarında yapılan çalışmalar, bu makrofajların omentumda bolca bulunan enzimler tarafından üretilen A vitamini ara ürünü olan retinoik asit tarafından düzenlenen GATA6 transkripsiyon faktörlerini ürettiğini göstermiştir.3A vitamini eksikliği olan bir diyetle beslenen fareden alınan peritoneal makrofajların GATA6 üretmediği ve gut mikrobuna tepki olarak IgA üretmek için B hücrelerini uyaran bir sitokin olan dönüştürücü büyüme faktörünün –β (TGF–β), işlenmesinde sürekli başarısız olduğu gözlemlenmiştir .Benzer şekilde GATA6’nın genetik olarak silindiği bir fare de TGF–β ve IgA üretmede başarısız olmuştur.
Bu arada omentumdaki T hücreleri, vücudun diğer kısımlarındakine göre, daha büyük bir çeşitlilikte ve yüksek miktarda enfeksiyonla savaşan sitokin üretirler. Geçen sene Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü’nden Yasmine Belkaid ve meslektaşları farenin viseral yağ dokusundaki yerleşik hafıza CD8+T hücrelerinin enfeksiyona diğer kısımlardaki hafıza hücrelerinden daha hızlı tepki verdiğini gösterdiler.4 Araştırmacılar, bu hızlı tepkinin yağlı asitlerin alımının artması ve yükselen mitokondriyal işlevi ile karakterize edilmiş T hücrelerindeki bozulmuş hücresel metabolizmadan dolayı olduğunu buldular. Yağlı asitlerin ve gliserinin adipositlerin başlıca ürünleri olduğu düşünüldüğünde, yağ yerleşik CD8+T hücreleri daha çok hem bakım hem de patojenlere karşı savaşma yetenekleri için yağ dokularındaki metabolik kaynaklardan yararlanıyorlar.
Daha da önemlisi T hücreleri ile adipositler arasındaki etkileşimler her iki yöne de gidiyor: Son zamanlarda aktifleşmiş T hücreleri adipositleri yağ biyosentezinde bulunan genlerin dışavurumunu azaltması için tetikliyor ve yerine antimiktobiyal peptitleri üretiyorlar. Antimikrobiyal işlevin lehine olan bu yağ metabolizmasının geçici kapanması daha çok patojen büyümesini engellemek ve antimikrobiyal bağışıklığı kolaylaştırmak için iki çatallı bir mekanizmadır.
Yağların T Hücrelerinin Dezavantajları
Maalesef yağ dokusundaki T hücrelerinin aktivasyonu her zaman çok yardımcı olmuyor. Beslenmeye bağlı obezitedeki bağışıklık odaklı enfeksiyon ile insülin direnci arasındaki bağın incelendiği bir dizi çalışmada, Tokyo Üniversitesi’nden Satoshi Nishimura ve meslektaşları yüksek yağlı diyetle beslenen farelerin viseral yağ dokusundaki CD8+ hafıza T hücrelerinin kronik olarak aktifleştiğini ve iltihabı ve doku zararını daha da arttıran makrofajı çalıştıran iltihaplı kemokin ve sitokini ürettiğini rapor ettiler.
İltihaplı T yardımcı hücreleri ve antikor üreten B hücreleri de obez farelerin viseral yağ dokularında toplanır ve metabolik bozukluğa sebep olurlar. 6,7 CD8+ T hücreleri gibi T yardımcı hücreleri de bölgesel makrofajları aktive eden iltihaplı sitokinler üretirler. Üstelik B hücrelerinin antikor salgılayan hücrelere ayrışmasını sağlarlar. Beslenme kaynaklı obezite durumunda, viseral yağ dokusu ile ilişiği olan B hücreleri yağ dokularına ve pankreastaki insülin üreten β hücreleri de dahil diğer hücrelere asılı kalan virüslere ya da bakterilere bağlanmaktansa sıklıkla antikor üretirler. Bu da en sonunda diyabete ya da diğer iltihabi hastalıklara yol açan doku zararına sebep olur.
İltihaplı yollar çok verimli olduğu gibi, imüno-önleyici mekanizmalar işlevsiz de olabilir. Harvard Üniversitesi Diane Mathis laboratuvarından gelen son araştırmalar viseral yağ dokusunda bulunan düzenleyici T hücrelerinin eşsiz bir popülasyonunu tanımladı.8,9 Araştırmalarda, viseral yağ dokusu bağlantılı düzenleyici T hücrelerinin eksikliği olan obez fare daha kolay insülin direnci kazandı ve artan yağ iltihabı görüldü. Viseral yağ dokusu bağlantılı düzenleyici T hücrelerinin baskıcı aktivitesini ve sayısını arttırmasına karşın, piaoglitazone diyabet ilacı verilen obez fare insülin hassaslığı geliştirdi ve kan şekeri düştü.
Benzer bir şekilde, tip iki lenfoid (ILC2) hücreleri normalde yağ dokusundaki iltihabi tepkileri azaltır ve ek olarak adiposit öncülerinin bej yağlara ayrışmasını sağlar ve bu da ısı masraflarını artırır ve dolayısıyla adipositi azaltır. Obez insanlar zayıf bireylere göre beyaz yağ dokularında daha az ILC2 hücrelerine sahipler bu yüzden daha az yağ yakıp obezite ve yağ iltihabını arttırıyorlar.
Patojenlerle Savaşmak
Peritoneal boşluktaki bakteriler omentumun sütlü noktaları tarafından süzülür. Bu B hücreleri(pembe) olarak yayılan lenf benzeri yapılar aktifleşir, hızla çoğalır ve bakteriye karşı antikor üretirler.
Obez bireylerde bağışıklık ters gider
Obezitede, yağ ile beslenen adipositler strese hatta ve hatta ölüme sebep olurlar. T hücreleri (mor) öz antijenler tarafından aktifleştirilir ve iltihabi sitokinler üretirler. Bu sitokinler makrofajları aktifleştirir ve dokuya zarar verir, dolayısıyla iltihabı şiddetlendirir.
Başka Bir Dengeleme: Tümör Metastazı
Omentumun bağışıklık işlevleri, özellikle sıklıkla omentuma bulaşan yumurtalık kanseri olmak üzere kötü tümör tarafından bozulabilir. Sütlü noktaların patojenleri tespit etmesini sağlayan aynı filtreleme faaliyeti abdominal sıvıda yüzen bağımsız tümör hücrelerinin toplanmasını ve kolonizasyonunu sağlar. 12 Bu faaliyet tümör hücreleri süspansiyonu enjekte edilen farede kolaylıkla gözlenebilir. Sütlü noktalar günler içinde görünür kolonilere dönülen tümör hücrelerini saatler içerisinde kaldırır. Bu riskten dolayı, cerrahlar sıklıkla yumurtalık kanseri durumunda omentumun çoğunu ya da bir kısmını metastazik hastalığı mümkün olduğu kadar elimine etmek için alırlar.
Araştırmacılar uzun zamandır omentumdaki metastazik hastalık oranının tümör hücrelerinin önceden toplanmasından kaynaklandığını düşünüyorlardı, ancak MD Anderson Kanser Merkezinin Anil Sood laboratuvarından son veriler bu varsayımı alaşağı ediyor. Sood ve meslektaşları omentumun oraya ne kadar metaste hücrelerin ulaşmasına rağmen, yumurtalık tümörünün büyümesinde çok destek olduğunu gösterdi. 13 Ortak bir dolaşımı olsunlar diye farelerin cerrahi olarak bir birine bağlandığı parabiyoz denilen bir tekniği kullanarak araştırmacılar yumurtalık tümörü hücrelerinin bir fareden diğer fareye bulaştığını buldular. Öncelikle akciğerler, karaciğer ve dalakta konaklamasına rağmen, hücreler omentumda sadece metastazik tümörler oluşturuyorlar.
Tümör hücrelerinin omentumda büyüme yeteneği, yağları kanser hücrelerine çeviren adipositlerle kritik etkileşimini ifade ediyor. Mikroskopu kullanarak floresanla etiketlenen yağları görüntüleyerek, araştırmacılar yağların adipositlerden ayrışmasını ve yağların doğrudan transferle tümör hücrelerinde birikimini gözlemlediler.14 Omentumdaki tümör hücreleri, bu moleküler omentum gibi yağ dokularında bol bulunduğu için, oksitleyen yağlı asitlerin lehine hücresel metabolizmalarını da değiştirir. Bu metabolik değişim Viseral Yağ Dokusuna yerleşen T hücrelerinde gözlemlenen değişime benzerdir ve göbek yağında bulunan hücreler arasında yaygın bir maddedir.
Metabolik programlarını değiştirmenin yanı sıra, omentuma bulaşan tümör hücreleri HER3 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 3) üretimi yukarı doğru düzenlenir (ya da seçilir). Omentum metastazisi ve kolonileşmeyi sağlayan HER3’ün ligandı olan nöroregulin yönünden zengin bir kaynaktır.13 Aslında farelerdeki bu yolun terapatik bozulumu omentuma metastazı azaltır ve tümör büyümesini zayıflatır.
Yumurtalık tümörünün büyümesinin artmasında omentumun rolüne rağmen, ayrıca tümör karşıtı bağışıklık cevaplarını başlatmak için hücre tipleri ve lenfoid yapısı var. Örneğin, lenfoidlerden sızan tümörün (TILs) varlığı özellikle CD8+ T hücreleri, hızlı tümör gelişimi ve hızlanmış ölümle ilişkili immünosüpresif düzenleyici T hücrelerine rağmen yumurtalık kanseri olan kadınlardaki hayatta kalma ile doğrudan ilişkilidir.15 Bağışıklığın omentumda nasıl düzenlendiğinin daha iyi bir anlayışı bize bu kötücül hücreleri elimine edebilmemiz ve metaztetik yumurtalık kanseri kadınlar için oldukça kötü olan sonuçları iyileştirebilmemiz için bu süreçlerden faydalanmamızı sağlamalılardır.
Kaynak Metin: https://www.the-scientist.com/features/belly-fat-has-a-role-to-play-in-fighting-infections-64802
