Biyoloji

Antipsikotik İlaçlar COVID-19’da Tedavi Edici Olabilir mi?

Yazan: Arş. Gör. Burak Berber

Düzenleyen: Ümit Sözbilir & Cevdet Acarsoy

Özet: Hepimiz az çok koronavirüsün nasıl bulaştığını ve vücutta nerelere yerleştiğini duymuşuzdur. Peki, neden hücrelerimiz yabancı bir virüsü, kapılarını açıp içeri kabul ediyor? Bunun nedeni, koronavirüsün sahip olduğu, taç şekline benzer “spike” proteinleridir. Bu çıkıntılı yapılar, ACE2 reseptörlerine bağlanarak, hücrenin virüs RNA’sını kabul etmesini sağlar. Yapılan çalışmalarda, DHODH adı verilen enzim baskılandığında birçok farklı virüsün kendini çoğaltamadığı gözlemlenmiş. Biz de Dr. Öğr. Üyesi Osman Doluca ile yaptığımız çalışmamızda,  DHODH enzimini var olan ilaçlardan daha etkin baskılayabilecek FDA onaylı ilaçları tespit etmek için yola çıktık.

Hepimiz az çok koronavirüsün nasıl bulaştığını ve vücutta nerelere yerleştiğini duymuşuzdur. Bilimsel adı SARS-CoV-2 olan bu virüs, akciğerlerimizdeki hücrelerin ACE2 reseptörlerine bağlanır. Peki neden hücrelerimiz yabancı bir virüsü kapılarını açıp içeri kabul ediyor? Bunun nedeni koronavirüsün sahip olduğu taç şekline benzer “spike” proteinleridir. Bu çıkıntılı yapılar, ACE2 reseptörlerine bağlanarak hücrenin virüs RNA’sını kabul etmesini sağlar [1].  

Peki hücre içine girdikten sonra ne oluyor da bizi hasta ediyor? Virüs RNA’sı hücre içine girdikten sonra hücrenin kaynaklarını kullanarak kendini çoğaltıyor. Akciğer hücrelerimiz de boş durmuyor ve adeta “Ben işgal edildim, içeride bir yabancı var!” der gibi bir kimyasal uyarı veriyor. Bu kimyasal uyarıyı (sizin de son zamanlarda adını sıkça duyduğunuz) sitokin adı verilen maddelerle yapıyorlar.  Bağışıklık sistemimizin elemanları da olay yerine vardığında çevresindekileri uyarmak için yine sitokin salınımı yapıyor. Bu da “sitokin fırtınası” denen olayla sonuçlanıyor. Bu durum, akciğerde geri dönüşümsüz hasarlara yol açıyor. Bu hasar nedeniyle koronavirüs hastaları solunum sıkıntısı çekiyor, yetersiz solunum ve diğer yan etkenlerden dolayı vefat edebiliyor.

Peki bu sistemi tam anlamıyla hedef alabilecek bir ilaç tedavisi olabilir mi?

Son üç yıldır araştırma görevlisi olarak çalıştığım, Eskişehir Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji Laboratuvarında aklıma tam da bu soru geldi. Aslında elimizde antiviral (virüslere karşı) birçok ilaç var ve bunlar esasen demin anlattığımız hücre kaynaklarını kullanarak virüsün kendini çoğaltmasını yavaşlatabiliyor. Fakat sorun şu ki genelde COVID-19 hastaları tedaviye başvurduklarında belirtiler hâlihazırda baş göstermiş oluyor. Yani biz yeni virüslerin çoğalmasını yavaşlatsak bile zaten çoğalmış olan virüsler etki göstermeye devam ediyor.

Geçmiş yıllarda yapılan araştırmalar gösterdi ki DHODH (dihydrooratate dehydrogenase) adı verilen enzim baskılandığında bağışıklık sistemi elemanlarının sitokin salınımı da azalıyor. Aynı zamanda bu enzim, virüsün kendi RNA’sını çoğaltması için gereken yapıtaşlarının üretilmesinde kilit rol oynuyor. Yapılan çalışmalarda, DHODH baskılandığında birçok farklı virüsün kendini çoğaltamadığı gözlemlenmiş. Bu durum SARS-CoV-2 virüsü için de geçerli. Hatta şu anda dünyada 3 farklı şirket DHODH enzimini baskılayan ilaçlarını COVID-19’a karşı tedavi amaçlı denemekte (IMU-838, PTC-299, RP7214). Biz de Dr. Öğr. Üyesi Osman Doluca ile yaptığımız çalışmamızda,  DHODH enzimini var olan ilaçlardan daha etkin baskılayabilecek FDA onaylı ilaçları tespit etmek için yola çıktık. İlk önce bu enzimin 3 boyutlu yapısını inceleyip ona bağlanabilecek ilaçları aradık.  DrugBank veri adresinden halen kullanılan ya da denenen 7.900 ilaç belirledik. Araştırmamız sonucunda, kullanım ihtimali daha yüksek olması için bu ilaçlardan hâlihazırda FDA onaylı olanlarına odaklandık.

Sonuç olarak bulduğumuz en etkin ilaçlar “serotonin-dopamin reseptör antagonisti” olarak bilinen bazı antipsikotik ilaçlar oldu. Yıllardır, bu ilaçların yangı giderici (antienflamatuar) etkileri bilinmekteydi fakat bu etkiyi nasıl gösterdikleri hala tam olarak anlaşılabilmiş değil. Antipsikotik ilaçların bağışıklık elemanları üzerinde bu etkilerini DHODH enzimi vasıtasıyla gösterebileceği fikri ilk kez bizim araştırmamız aracılığıyla ortaya çıkarılmış oldu. Çalışmamız dünyanın en önemli biyoinformatik dergilerinden biri olan Briefings in Bioinformatics’de yakın zamanda yayımlandı [2]. Bulduğumuz ilaçların bazıları küçük ölçekli COVID-19 tedavi araştırmalarında deneniyor [3,4]. Bundan sonra hedeflerimiz arasında FDA onaylı bu ilaçları koronavirüs deneylerinde kullanmak ve zaten başka sebeple bu ilaçları kullanan kişilerin virüse karşı daha dayanıklı olup olmadığını araştırmak var.  

Source
[1] Lan, J., Ge, J., Yu, J., Shan, S., Zhou, H., Fan, S., Zhang, Q., Shi, X., Wang, Q., Zhang, L., & Wang, X. (2020). Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature, 581(7807), 215–220.[2]Berber, B., Doluca, O. (2021). A comprehensive drug repurposing study for COVID19 treatment: novel putative dihydroorotate dehydrogenase inhibitors show association to serotonin–dopamine receptors, Briefings in Bioinformatics.[3] Zimering, M.B., Razzaki, T., Tsang, T., Shin, J.J. (2020) Inverse Association between Serotonin 2A Receptor Antagonist Medication Use and Mortality in Severe COVID-19 Infection. Endocrinol Diabetes Metab J. Sep 15;4(4):1-5. PMID: 33117497; PMCID: PMC7590925.[4] Lenze, E. J., Mattar, C., Zorumski, C. F., Stevens, A., Schweiger, J., Nicol, G. E., Miller, J. P., Yang, L., Yingling, M., Avidan, M. S., & Reiersen, A. M. (2020). Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 324(22), 2292–2300.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Back to top button