Nadir Hastalıklar ve Yeni Bir Bakış Açısı
Yazan: Zeynep Feyza Atabey
Düzenleyen: Ümit Sözbilir
Özet: Bu yazımızda nadir kavramından başlayarak nadir hastalıkların tanımından ve yaygın sebeplerinden, sık olarak görülen nadir hastalıklardan ve aşı üretiminde kullanılan, onaylanan teknolojinin nadir hastalıkların tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak kullanılması fikrinden, nadir bireylerin toplumda farkındalığı ve bize düşenlerden bahsedeceğiz.
1. “Nadir” Kavramı
Nadir hastalıkları anlamak için öncelikle nadir kavramının tanımına bakalım. Nadir, Arapçadan dilimize geçmiş olup anlam olarak seyrek, az bulunur anlamına gelmektedir [Güncel Türkçe Sözlük- TDK]. Çoğunlukla da yetim ve öksüz hastalıklar olarak adlandırılan nadir hastalıklar genelde çok az kişide görülen çoğu ilerleyici süreğen, metabolik ve hatta ölümcül olabilen hastalıklardır. Nadir hastalıkların yetim hastalıklar olarak adlandırılmasının sebebi ise ilaç şirketlerinin tedavi ve ilaç geliştirmek için çok ilgi göstermemesidir [1]. Yalnızca %5’lik bir kısmının tedavisi bulunmaktadır [2].
Nadir hastalıkların sıklığı konusunda ise net bir kabul yok, farklı tanımlar vardır, örneğin Avrupa Birliğinin kabulüne göre toplumda 2.000 kişiden en fazla 1’ini etkileyen kısaca %0,05’ten az görülen hastalıklara nadir hastalıklar adı verildi [3, 4]. Bu da en yaygın kabuldür ve Türkiye’de de bu kabul geçerlidir. ABD’de ise bu tanım her 200.000 kişide 1 görülen yani %0,005 görülme oranı olan hastalıklar şeklindedir [5]. Lakin Akdeniz Anemisi, Ailesel Akdeniz Ateşi gibi dünyanın bazı bölgelerinde görülme sıklığı yüksek olan hastalıklar, dünyanın geri kalan çeşitli bölgelerinde nadir görülürken Akdeniz bölgesinde sık görüldüğünden nadir hastalık sınıfına girmemektedir [2] [Orphanet].
Doku ve organlarımızda genetik hastalıklara neden olabilecek 75.000 farklı mutasyon bulunabilir. Nadir hastalıkların %80’i genetik tabanlıdır [3]. Şu zamana kadar tanımlanan yaklaşık 8.000 nadir hastalık bulunmaktadır [2]. Bu değer gerçek dünyaya uyarlandığında aslında algılandığı kadar nadir olmaması şaşırtıcıdır. Bunu şöyle açıklayabiliriz: Her bir durum için ortalama yaygınlığını (prevalans) her 100.000’de 1 olduğunu varsayarsak ve sayıyı tanımlanmış ve sınıflandırılmış olan yaklaşık 8.000 nadir hastalık sayısı ile çarparsak birikmeli yaygınlık (kümülatif prevalans) 1’e yaklaşacaktır. Bu da dünya çapında birimli yaygınlığın yaklaşık 12,5’e yükselmesi demektir. Bu durum bir nevi “Küçük su damlalarının birike birike büyük bir okyanus oluşturacağı” kavramını anımsatmaktadır [5] [Resim 1]. Bu açıdan baktığımızda nadir hastalıklar aslında o kadar da nadir değiller diyebiliriz.
Dünyada yaklaşık 350-400 milyon nadir hastalığa sahip insan var ve bunların 8 milyonunun Türkiye’de, 20 milyonunun Amerika’da ve 30 milyonunun Avrupa’da olduğu tahmin ediliyor [6].
2. Nadir Hastalıkların Temeli/Sebebi
Nadir hastalıkların en bilinen sebebi akraba evliliğidir. Akraba evliliğinde gen havuzundaki çeşitlilik azaldığından çekinik olan genlerin bir araya gelme olasılığı artmaktadır. Bu genler bir araya geldiğinde ise kistik fibrozis gibi otozomal çekinik aktarılan nadir hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Ülkemizde akraba evliliklerinin sık görülmesi sebebiyle ülkemizde nadir birey sayısının çok daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir [Grafik 1].
Ayrıca herhangi bir kan bağı olmadan da bu hastalıklar iki taşıyıcı evlenirse ortaya çıkabilme ihtimali yine vardır. Lakin yukarda bahsedildiği üzere çekinik genlerin bir araya gelme riski arada akrabalık olduğunda daha yüksek bir ihtimal olacağından aile ve akrabalarında otozomal resesif (çekinik) geçişli hastalık bulunan bireylerin mutlaka genetik danışmanlık alması ve eğer yakın akrabası ile evlenmiş olması durumunda ise ortaya çıkabilecek durumları daha önceden bilmeleri gerekmektedir [STED-Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi] [8].
3. En Yaygın Görülen Nadir Hastalıklar
En yaygın beş hastalık şunlardır:
3.1. Multipl skleroz (MS Hastalığı)
Multipl skleroz (MS), beyin ve omuriliği yani merkezî sinir sistemini etkileyen öz bağışık bir hastalıktır. Her 100.000 kişinin 90’ında görülebilir1. Belirtileri vücudun iki tarafında aynı anda veya daha fazla uzvunda meydana gelen uyuşmadır. Genelde hastalar titreme, elektrik çarpması hissiyatı yaşarlar. Kalıcı sinir hasarına veya bozulmasına uzun vadede sebebiyet verebilir. Sebebi net olarak bilinmemekle birlikte güneş ışığına az maruz kalma, genetik ve çevresel ve de iklim etmenlerinin etkili olduğu düşünülmektedir. Şu anda bir tedavisi bulunmamaktadır. Lakin uygulanan tedavilerle hastalığın belirtileri kontrol altına alınabilmekte ve hafifletilmektedir [9].
3.2. Narkolepsi
Narkolepsi, gün boyunca uyanık kalma yeteneğini bozan ve kişinin uygun olmayan zamanlarda uyuyakalmasına sebebiyet veren nadir görülen uzun süreli beyinle alakalı bir uyku bozukluğudur. Her 100.000 kişinin 50’sinde görülebilir. Belirtileri istemsiz olarak aşırı uyku hâli, sanrı, kısmi veya tamamen kas kontrolü kaybıdır. Kesin nedeni bilinmemektedir. Ayrıca birçok kişi teşhis almadan bu belirtilerden yıllarca muzdarip olabilir. Bir tedavisi bulunmamaktadır [9].
3.3. Primer Biliyer Kolanjit
Primer Biliyer Kolanjit, karaciğerdeki safra yollarının hasarına sebebiyet veren özbağışık bir hastalıktır. Her 100.000 kişiden 40 kişide görülebilir. Bu süreğen rahatsızlıkta safra kanalları yavaş yavaş yok olmaya başlar. Safranın görevi sinirime yardımcı olmak ve vücuttaki kolesterol seviyesini düzenlemek ve vücuttaki ağuluları (toksikleri) atmaktır. Safra hasar gördüğünden karaciğer dokularında geri dönüşü olmayan hasarlar veya siroz olabilir. Bu rahatsızlığa sahip bireylerin %50’den fazlası teşhis edilebilmesi için belirgin belirtiler göstermezler çünkü ortaya çıkması 5 ila 20 yıl sürebilir. Tedavisi bulunmamaktadır lakin gastroenterologlar hastaların şikâyetleri için ilaç yazabilirler [9].
3.4. Fabry Hastalığı
Her 100.000 kişiden 30 kişide görülebilir. Fabry, vücudun yağ asitlerini parçalamakla görevli olan alfa-galaktosidaz A (⍺-GALA) enzimini üretememesinden kaynaklı bir genetik hastalıktır. Bu durum kan damarlarında birikime sebebiyet verir. Deriyi beyni kalbi böbrekleri ve sinir sistemine etki eder. Belirtileri arasında bulanık görme, ağrılı deri döküntüleri, işitme kaybı veya kulaklarda çınlama ve mide ağrısı olabilir. Bu durum da teşhis koymayı zorlaştırır. İki türlü tedavisi bulunmaktadır. Biri enzim replasman tedavisi (ERT) diğer ise migalastat adı verilen bir ilacı kullanmaktır. İki tedavi de hastalığın etkilerini hafifletmeye yöneliktir [9].
3.5. Kistik Fibrozis
Kistik fibrozis, otozomal çekinik bir genetik hastalıktır. Her 100.000 kişiden 25 kişide görülebilir. 7. kromozom üzerinde bulunan ve Cl– (klor) iletimini sağlayan bir iyon kanalı protein kanalını kodlayan CFTR geninde meydana gelen mutasyon sonucunda ortaya çıkar. İyon kanalları sayesinde vücudun çeşitli bölümlerinden salgılanan sıvılardaki tuz ve su oranı düzenlenir ayrıca mukusun akışkanlığı yoğunluğu ayarlanır. Bu mutasyon sonucunda vücudumuzda yer alan klor kanallarının görevini yapamamasından dolayı yoğun, sert bir mukus tabakası oluşmaktadır. Akciğerler, bağırsaklar, pankreas, karaciğer, böbrek ve testisler bu hastalıktan etkilenir. Bu sebeple multisistemik bir hastalık olarak adlandırılır [10].
4. Nadir Hastalıkların Gen Tedavisinde Yeni Bir Yaklaşım
4.1. Ribonükleik Asit (mRNA) Terapisi İçin Yeni Hedef Nadir Hastalıklar
COVID-19 aşıları, mesajcı ribonükleik asiti (mRNA) temel alan bir yaklaşım olarak ilk onaylanmış terapiler oldu. Lakin pandemi ile dikkat çeken, bu teknolojinin aşılarda uygulanıp onay almasının son olmayacağı, viral bulaşılardan kansere ve öz bağışık hastalıklara kadar tedavi geliştirilmesinde etkili olabileceği söz konusu oldu. Son zamanlarda ise kalıtsal metabolik hastalıklar hakkındaki araştırmalara hız kazandırabilmek amacıyla özellikle İtalyan laboratuvarları bu teknolojiye olan ilgi ve yatırımdaki artıştan faydalanıyor [11]. Bu hastalıklar genelde metabolik olarak çok önemli görevler üstlenen proteinlerin üretilmesinde hataya sebebiyet veren veya hiç oluşmamasına neden olan kusurlu genlerden kaynaklanmaktadırlar. Genellikle hayatı tehdit eden hastalıklardır. Kusurlu veya eksik proteinin değiştirilmesiyle tedavi edilebilme şansları var [11]. Bilim insanlarının haberci/mesajcı RNA yani mRNA ile yapmak istedikleri şey tam olarak budur. mRNA’nın görevi genlerde bulunan bilgileri kopyalamak ve hücrenin mekanizmasına belirlenen bir protein üretmek için gerekli olan planı ulaştırmaktır. Doğru istenen plana sahip yapay düzenlenmiş bir mRNA dizisi, organizmanın istenen proteini üretmesini sağlayabilir.
İtalya’da Padova Üniversite Hastanesi Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Ana Bilim Dalı Başkanı Alberto Burlina ve ekibi şu anda böbreklerde ve merkezî sinir sisteminde metilmalonik asit birikmesine sebebiyet veren bir nadir hastalık olan metilmalonik asidemi üzerinde çalışıyor. Bu hastalık böbrek yetmezliğine, beyinde hasara, nöbetlere, komaya neden olabilir ve şiddetine bağlı olarak yaşam süresini kısaltabilen bir hastalıktır. 50.000 ila 100.000 doğumda bir görülür.
COVID-19 aşısı geliştirmek üzere araştırmalarına başlamadan önce, ABD biyoteknoloji şirketi Moderna ile Padova ekibi metilmalonik asidemi için mRNA tabanlı tedaviler üzerinde zaten iş birliği yapıyorlardı. Burlina, “Moderna, hücrelere hastalığın kaynağı olan kusurlu enzim metilmalonil-CoA mutazını değiştirmelerini söyleyen özel bir haberci oluşturdu.” diyor. mRNA kesin bir tedavi değildir. Hastaların düzenli uygulamalara infüzyonlara ihtiyacı olacaktır ancak bu yaklaşımın, gen tedavisinin potansiyel risklerini atlama avantajı vardır. Boston’daki Moderna Therapeutics’te Nadir Hastalıklar Baş Bilimsel Sorumlusu Paolo Martini, “mRNA tedavisi, güvenlik nedenleriyle gerektiğinde herhangi bir zamanda kesilebilir ve mRNA hızlıca ortadan kaldırılabilir. Ayrıca etkinliği kontrol etmek için uygulanma sıklığı/yoğunluğu (dozlama) yeniden düzenlenebilir.” diyor. Bu da güvenlik açısından bir avantaj olarak yorumlanabilir.
mRNA teknolojisi COVID-19 aşılarının hızlı geliştirilmesinde önemli bir rol oynadı. Nadir hastalıklara üzerine araştırma yapılırken de kodlanmış mRNA’nın kolayca yeniden yazılmasıyla yeni ilaç üretmeyi mümkün kılan çok yönlülüğü avantajlı bir durumdur.
Moderna’dan farklı olarak Translate Bio, Arcturus, Intellia gibi birkaç ABD biyoteknoloji şirketi, kistik fibrozdan amiloidoza kadar diğer metabolik bozukluklar üzerinde çalışıyor. Hatta bütün bu durumu Padova Üniversite Hastanesi Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Ana Bilim Dalı Başkanı Alberto Burlina, “Salgının bize gösterdiği şey buzdağının sadece görünen kısmı” olarak ifade ediyor ve ekliyor “mRNA teknolojisi, bir dizi hastalığın klinik seyrini değiştirme potansiyeline sahiptir ve gelecek yıllarda kalıtsal metabolik hastalıklara karşı mücadelede çok önemli olacaktır.” [11]
5. Toplumsal Farkındalık/Toplumda Görünürlüğü
28 Şubat Dünya Nadir Hastalıklar Günü olarak anılıyor. Dünya Nadir Hastalık Günü’nün temel hedefi ise nadir bireyler ile yöneticiler arasında nadir görülen hastalıklar ve hastaların yaşamı üzerindeki etkileri hakkında farkındalık oluşturmaktır [2]. Nadir bireylerin toplumda farkındalığı arttıkça ihtiyaçları olan ilaçlara ve geliştirilen gen terapi ve tedavilere olan harcanan bütçe bir o kadar artıyor. Bu sebeple farklılıkları yüzünden toplumdan uzaklaşmış bireylere toplumdaki insanların bu konulardaki önyargılarını kırıp bilgi ve bilinci arttırıp onların da topluma karışmasını sağlamak çok önemlidir. Bu konuda da eğitimler ve sosyal farkındalık çalışmalarının artması ve yalnız kalan bireylere siz yalnız değilsiniz diyerek bir nebze onların da sesi olunmalı.
Bu yazıyı okuyan nadir bir birey varsa onlara sözlerimiz şudur: “Siz hasta değil nadir insanlarsınız.” Farklılıklarımız bizim hazinemizdir.
5.1. Rare Disease Challenge – Nadir Hastalıklar Yarışması
Küresel Üniversiteler Arası Nadir Hastalıklar Yarışması (Rare Disease Challenge) Dr. Öğr. Üyesi Cihan Taştan önderliğinde başlatılmış bir genetik tedavi ve sosyal farkındalık proje yarışmasıdır. Farklı üniversitelerden veya aynı üniversiteden öğrenciler takım oluşturarak o seneki belirlenmiş hedef hastalıklardan biri üzerine genetik tedavi geliştirmek üzere eğitimler alırken aynı zamanda o hastalığın toplumdaki sosyal farkındalığını arttırmaya yönelik çalışmalar yaparlar. Benim de 2021 yılında Fiveroses takımı adı altında katılarak gümüş madalya aldığım ve Kistik Fibrozis üzerine araştırmalar, sosyal farkındalık etkinlikleri yapıp bu nadir dünyayı fark etmemi sağlayan yarışmadır.
[1] Genel bir nadir hastalık tanımı olmadığından MS’in nadir hastalık olarak tanımlanmadığı durumlar söz konusu olabilir ve görülme sıklığı değişkenlik gösterebilir.
