Tıp

Pfizer/BioNTech COVID-19 Aşısının Alerjik Tepkileri Tetiklediğine Dair Şüpheler Artıyor

Yazan: Jop de Vrieze

Çeviren: Nisa Kaynar

Düzenleyen: Ümit Sözbilir & Çisem Özge Biçer

Özet: Pfizer ve BioNTech tarafından üretilen COVID-19 aşısını olan en az sekiz kişide şiddetli alerjik tepkiler görüldü. Buna neden olan şeyin aşının içeriğindeki bir bileşik olduğu düşünülüyor. Aşıya karşı anafilaktik tepki göstermesi muhtemel kişilerin, anafilaksi gelişmesi hâlinde hızlı müdahaleye ihtiyaç duyacak olmalarından dolayı aşı yapılan yerde en az 30 dakika kadar gözlem altında kalmaları gerektiği söyleniyor.

Bilim insanları son 2 hafta içinde Pfizer ve BioNTech tarafından üretilen COVID-19 aşısını olan en az sekiz kişide görülen şiddetli alerjik tepkilerin aşının ana bileşenini oluşturan mesajcı RNA (mRNA) paketlenmesinde görevli, polietilen glikol (PEG) adlı bileşiğe bağlı olabileceğini söylüyorlar. 19 Aralık’ta Amerika Birleşik Devletleri’nde acil kullanımı için onay verilen, Moderna tarafından geliştirilen benzer bir mRNA aşısı da PEG[1] bileşiğini içeriyor.

PEG bileşiği onaylanmış bir aşıda daha önce hiç kullanılmamıştı ancak ciltte kızarıklıklara, kan basıncının düşmesine, nefes darlığına ve kalp hızının artışına neden olan anafilaksiyi (alerjik şok) tetikleyen birçok ilaçta bulunmaktadır. Bazı alerji uzmanları ve immünologlar (bağışıklık uzmanları) daha önce PEG’ye maruz kalan az sayıda kişinin PEG’ye karşı yüksek düzeyde antikorlara[2] sahip olabileceğini ve bu antikorlardan dolayı bu kişilerin aşıya karşı anafilaktik tepki gösterme riski taşıdıklarını düşünüyorlar.

Diğer uzmanlar PEG ve anafilaksi arasındaki bağlantıya şüpheyle yaklaşıyor. Geçtiğimiz günlerde ABD Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü (NIAID); Pfizer ve Moderna temsilcileri, bağımsız bilim insanları, doktorlar ve Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ile alerjik tepkileri tartışmak için birkaç toplantı düzenleyecek kadar endişeliydi.

NIAID ayrıca, yüksek anti-PEG antikorlarına sahip veya daha önce ilaçlara veya aşılara ciddi alerjik yanıtlar veren kişilerde aşıya verilen yanıtı çözümlemek için FDA ile iş birliği içinde bir çalışma başlatıyor. NIAID’de alerji, astım ve solunum yolu biyolojisi şube şefi olan Alkis Togias, “Kişinin PEG’ye karşı geliştirdiği gerçek bir alerji hikâyesinden emin olana dek, o kişinin aşı olup olamayacağını konuşurken çok dikkatli olmalıyız.” diyor.

Pfizer de bu alerjik kişilerin “etkin bir şekilde takip edilmesini” gerektiğini söylüyor. Science’a e-posta ile gönderilen bir açıklamada, aşılanan kişinin anafilaksi geliştirmesi durumunda “uygun tıbbi tedavi ve gözetimin her zaman hazır olması gerektiği” önerildi.

Anafilaktik tepkiler herhangi bir aşıya karşı da gelişebilir ancak genellikle yaklaşık 1 milyon dozda bir karşılaşılacak kadar nadirdir. ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinden (CDC) Thomas Clark’ın yakın tarihli bir sunumuna göre, 19 Aralık itibarıyla Amerika Birleşik Devletleri, COVID-19 aşısı olan 272.001 kişi arasında altı anafilaksi olgusu görmüştü. Birleşik Krallık’ta ise iki olgu kaydedildi. 16 Aralık’ta bir NIAID toplantısına katılan Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezinde ilaç duyarlılığı araştırmacısı Elizabeth Phillips, Pfizer ve BioNTech ile Moderna mRNA aşılarının yeni bir yöntem kullandığını, tepkilerin dikkatli bir inceleme gerektirdiğini söylüyor ve şu açıklamayı yapıyor: “Bu yöntemi kullanan bir aşının olması yeni bir olgu.”

Alerjik tepkilerle ilgili haber bültenleri toplumda daha şimdiden endişe yarattı. Togias, toplantıya katılan kişilere bulunduğu çağrıda, “ABD’de şiddetli alerjisi olan hastalar, en azından bu iki aşı ile aşı olamayacakları konusunda endişeleniyorlar.” diye yazdı. Macaristan’daki Budapeşte Semmelweis Üniversitesinde uzun süredir PEG’ye karşı aşırı duyarlılık tepkileri üzerine çalışan ve aynı zamanda katılan bir immünolog (bağışıklık bilimci) olan Janos Szebeni, 16 Aralık’ta düzenlenen toplantıda “Genel olarak alerjiler toplumda o kadar yaygındır ki bu, bireylerin aşı olmaya karşı direnç göstermesine neden olabilir.” diye ekliyor.

PEG’yi savunan bilim insanları, aşılamanın devam etmesi gerektiğini vurguluyorlar. Phillips, “Aşı olmamız gerekiyor. Bu salgını durdurmaya çalışmalıyız.” diyor ancak acilen daha fazla veriye ihtiyaç duyulduğunu ekliyor: “ABD’de önümüzdeki birkaç hafta, bir sonraki adımda ne yapılacağını belirlemek açısından son derece önemli olacak.”

Diş Macunu ve Şampuan

Pfizer ve Moderna tarafından on binlerce insanı kapsayan, aşıların uygulanabilirliği ile ilgili yapılan klinik çalışmalarda, aşının neden olduğu ciddi yan etkiler bulunamadı ancak her iki çalışmada da COVID-19 aşılarının bileşenlerine karşı alerjisi olan kişiler çalışmanın dışında tutuldu. Pfizer, daha önce herhangi bir aşıya karşı ciddi bir tepki gösterenleri de çalışmaya dahil etmedi. Gıda veya ilaçlara karşı daha önce alerjik tepkisi olan kişiler dışlanmasa bile yeterince temsil edilmemiş olabilir.

Her iki aşı da, mRNA’nın insan hücrelerine taşınmasını kolaylaştıran ve aynı zamanda bir tür artırgan[3] olduğu için bağışıklık yanıtını destekleyen bir aşı bileşeni olan lipit nano parçacıklarına (LNP’ler) sarılmış mRNA içerir. LNP’ler, mRNAların kararlılıklarını ve ömürlerini artıran ve parçacıkların dışını kaplayan PEG moleküllerine kimyasal olarak bağlanırlar ve bu durumdaki LNP’lerin “PEG’lenmiş” oldukları söylenebilir.

PEG’ler ayrıca diş macunu ve şampuan gibi günlük ürünlerde kıvamlaştırıcı, çözücü, yumuşatıcı ve nem taşıyıcı olarak ve onlarca yıldır müshil olarak kullanılırlar. Giderek artan sayıda biyofarmasötikler (biyolojik kökenli tıbbi madde) de PEG’lenmiş bileşikleri içerir.

PEG’lerin uzun zamandır biyolojik olarak etkinlik göstermediği düşünülüyordu ancak bununla ilgili yapılan araştırmalar sonucunda etkinlik gösterdikleri anlaşılmıştır. Chapel Hill’deki Kuzey Carolina Üniversitesinde bir ilaç mühendisi olan Samuel Lai tarafından yürütülen 2016 tarihli bir araştırmaya göre insanların %72 kadarı muhtemelen kozmetiklere ve ilaçlara maruz kalmanın bir sonucu olarak PEG’lere karşı bazı antikorlara sahip. Bununla birlikte, bu kozmetiklerin ve ilaçların yaklaşık %7′ sinin, bu insanları anafilaktik tepkilere yatkın hâle getirecek kadar yüksek olabilecek bir seviyede başka bir bileşik daha içerdiği de bulundu.

Lai, “Sonuç olarak bazı şirketler üzerinde çalışılan PEG’lenmiş ürünleri satıştan kaldırdı.” dedi ancak Lai, birçok PEG’lenmiş ilacın güvenlik kaydının olmasının “anti-PEG antikorlarıyla ilgili endişelerin abartıldığını” destekleyen bir kanıt olduğunu belirtiyor.

Szebeni, PEG ile bir arada görülen anafilaksinin arkasındaki düzeneğin klasik alerjik tepkilere neden olan antikor tipi olan IgE’yi içermediği için nispeten bilinmediğini söylüyor. (Bu yüzden bunlara “anafilaktoid yani anafilaksi benzeri” tepkiler demeyi tercih ediyor.) Szebeni, geliştirdiği bir domuz modelinde yıllarca çalışması sonucunda PEG’nin IgE üretimini değil, vücudun doğuştan gelen bağışıklığının tamamlayıcı sistemi adı verilen bir dalının, yani edinsel bağışıklık savunmasının diğer iki temel unsuru olan IgM[4] ve IgG[5] antikorlarının üretimini tetiklediğini bulmuştur.

Szebeni, 1999’da Walter Reed Ordu Araştırma Enstitüsünde çalışırken tamamlayıcı etkinleşme ile ilişkili sahte alerji (CARPA) olarak adlandırdığı, bağışıklık sistemi tarafından yanlışlıkla virüs olarak tanınan, çoğunlukla PEG’lenmiş nano parçacık bazlı ilaçlara özel olmayan bir bağışıklık yanıtı oluşturan yeni bir ilaç kaynaklı tepki türü tanımladı.

Szebeni, CARPA’nın, kanser tedavisinde oldukça başarılı olan Doxil de dahil olmak üzere, bazı PEG’lenmiş ilaçların neden olduğu ciddi anafilaktik tepkileri açıkladığını düşünüyor. Duke Üniversitesinde cerrah olan Bruce Sullenger tarafından oluşturulan bir ekip, PEG’lenmiş RNA içeren deneysel bir pıhtı önler bir ilaç ile benzer sorunlar yaşadı. Ekip, ilacı alan 1600 kişiden yaklaşık % 0,6’sının şiddetli alerjik yanıtlara sahip olmasının ve bir katılımcının ölmesinin ardından 2014 yılında bir faz III denemesini (aşının binlerce gönüllüye verilerek test edilmesi) durdurmak zorunda kaldı. Sullenger, “İlacı alan bir katılımcının ölmesi, denemeyi durdurdu.” dedi. Ekip, anafilaktik tepki gösteren her katılımcının yüksek düzeyde anti-PEG IgG’ye sahip olduğunu buldu. Sullenger, anafilaktik tepki göstermeyen bazı katılımcıların da yüksek seviyelerde antikorlara sahip olduğunu ekliyor. Yani, sadece bu antikorlara sahip olmak kesinlikle anafilaktik tepki gösterecek olmak anlamına gelmiyor.

Kişinin PEG’ye karşı geliştirdiği gerçek bir alerji hikâyesinden emin olana dek, o kişinin aşı olup olamayacağını konuşurken çok dikkatli olmalıyız.

Alkis Togias, Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü

NIAID toplantısında, birkaç katılımcı, PEG’lenmiş nano parçacıkların CARPA dışındaki bir düzenek yoluyla sorunlara neden olabileceğini vurguladı. Geçtiğimiz ay, Phillips ile FDA ve diğer kurumlardaki bilim insanları, PEG’lenmiş ilaçlara karşı anafilaktik tepki geliştiren hastaların PEG’ye karşı IgE antikorlarının olduğunu gösteren ve bunların bağışıklık sistemi yanıtında IgG ve IgM’den daha fazla dâhil olabileceğini öne süren bir makale yayımladılar.

Bu makalenin yayımlanma sürecinde diğer bilim insanları bağışıklık yanıtında PEG’nin rolü olduğuna ikna olmadılar. Newcastle Üniversitesinde nano tıp araştırmacısı Moein Moghimi, “PEG ve CARPA riski söz konusu olduğunda çok fazla abartı yapılıyor.” demiş,  tepkilere daha kökleşik bir işleyişin neden olduğundan şüphelenmiştir.  Moein Moghimi sözlerine devam ediyor: “İğne yapılan bölgeye teknik olarak yerel bağışıklık sistemini harekete geçirmek için bir tetikleyici veriyorsunuz. Diğer insanlara oranla çok sayıda yerel bağışıklık hücresine sahip oldukları için bazı insanların vücutları daha fazla uyarılıyor.”

Başka görüşlerde olan bilim insanları mRNA aşılarındaki PEG miktarının, çoğu PEG’lenmiş ilaçtan daha az olduğuna dikkat çekiyor. Ayrıca bu ilaçlar genellikle damar içine verilirken, iki COVID-19 aşısı da kasa zerk edilir, bu da gecikmiş bir maruziyete ve çoğu anti-PEG antikorunun bulunduğu  yerde, kanda, çok daha düşük bir PEG seviyesine yol açar.

Hâl böyleyken şirketler riskin farkındaydı. Moderna, 6 Aralık 2018’de borsa için düzenlediği izahnamede, “bazı lipitlerden dolayı PEG’ye karşı, diğer bir deyişle LNP’lerle ilişkili olan PEG’ye karşı tepkiler gelişebileceği” olasılığını kabul etmişti. BioNTech araştırmacılarıysa Eylül 2020 tarihli bir yazıda, tedavi edici mRNA iletimi için PEG yerine bir seçenek önerdiler ve şunu belirttiler: “Nano parçacıkların PEG’lenmesinin, tetiklik ve güvenlikle ilgili önemli götürüleri de olabilir.”

Her iki aşının da dayandığı mRNA teknolojisinin müşterek mucidi, BioNTech’in kıdemli başkan yardımcısı Katalin Karikó, aşıdaki PEG’nin sorun olup olmayacağını Szebeni ile tartıştığını söylüyor. (İkisi birbirini iyi tanıyor; 1980’lerde Karikó, Szebeni’ye kendi laboratuvarında nasıl lipozom yapılacağını öğretti.) Düşük bir düzeyde lipit (yağ) dokusu ve kas içi uygulama göz önüne alındığında riskin ihmal edilebilir düzeyde olduğu konusunda hemfikir olduklarını bildirdi.

Karikó, şu ana kadar bildiklerimize göre riskin hala düşük olduğunu vurguluyor ve “Tüm aşılar bazı riskler taşır ancak Pfizer/BioNTech aşısının yararları risklerinden daha ağır basıyor.” diyor.

Szebeni de aynı fikirde ancak bunun uzun vadede de doğru olmasını umduğunu söylüyor. Her iki mRNA aşısının da iki doz gerektirdiğini ve ilk dozla tetiklenen anti-PEG antikorlarının, ikinci dozda veya PEG’lenmiş ilaçlara karşı alerjik tepki gelişmesi ihtimalini artırabileceğinden endişelendiğini belirtiyor.

30 Dakika Kal

Phillips, riski anlamak için bağışıklık tepkilerinin altında yatan işleyişi ortaya çıkarmanın ve bunların ne sıklıkla meydana gelebileceğini bulmanın çok önemli olduğunu söylüyor. Bilinen ABD olguları şu anda inceleniyor ancak anafilaktik tepkilerden dolayı üretilen, kanda yalnızca birkaç saat kalan biyolojik belirteçler gibi önemli ipuçları kan örneklerinin geç alınması sonucu ortadan kaybolmuş olabilir. NIAID toplantısında katılımcılar, gelecekteki olgulardan derhal kan örneği alınmasının ve bu belirteçler için test edilmesini sağlamanın yollarını tartıştılar.

PEG suçlu çıkarsa ne yapılabilir? Milyonlarca insanı aşılanmadan önce anti-PEG antikorları için taramak mümkün değildir. CDC kılavuzları antikor taraması yerine Pfizer/BioNTech veya Moderna aşılarının, aşının herhangi bir bileşenine karşı şiddetli alerjik tepki öyküsü olan hiç kimseye verilmemesini önermektedir. CDC, başka bir aşıya veya zerk edilebilir ilaca şiddetli tepki gösteren kişiler için, aşılamanın risklerinin ve faydalarının dikkatlice tartılması gerektiğini söylüyor. Anafilaktik tepki gösterme riski yüksek olabilecek kişilerinin, gerektiğinde tedavi edilebilmeleri için aşıdan sonra 30 dakika aşı yapılan yerde kalmaları gerektiğini salık veriyor.

Philips, “Hiç değilse anafilaksi hızlı gelişen bir tepkidir. Bu yüzden, sağlık görevlilerinin tetikte olduğu, erken fark edilebilen ve bu durumda tedavisi mümkün olan bir şok tablosudur.” diyor.


[1] Özellikle peptit ve protein yapıda olan ilaçların enzimler tarafından parçalanmasının önüne geçmek, yarı ömürlerini uzatmak ve bu ilaçların dışa atılımının (eliminasyon) düzenlenmesine yardımcı olmak amacıyla birçok ilaçta kullanılan bir madde. Aynı zamanda, laboratuvar koşullarında siRNA paketlemesi işleminde kullanılan bileşenlerden biri.

[2] Bağışan özelliğe sahip, edinsel bağışıklık kazanımında ve edinsel bağışıklık yanıtında görevli olup serumda ve salgılarda bulunan protein, immünoglobulin (Ig).

[3] Kimi aşılarda kullanılan, aşı olan kişilerin kazandığı bağışıklık yanıtını güçlendiren, yani aşının daha iyi çalışmasını sağlayan bileşen. (Kaynak: CDC)

[4] Zararlı etmenle ilk karşılaşma durumunda hızlıca üretilerek edinsel bağışıklık yanıtının oluşmasını sağlayan antikor tipi.

[5] Hastalıklara karşı kalıcı bağışıklığı sağlayan antikor tipi.

Via
https://www.sciencemag.org/news/2020/12/suspicions-grow-nanoparticles-pfizer-s-covid-19-vaccine-trigger-rare-allergic-reactions

Nisa Kaynar

Uludağ Üniversitesi Biyoloji bölümünü bitirdikten sonra aynı üniversitede Kriminalistik ABD'de yüksek lisansa başladım. Polen, polen alerjisi ve adli palinoloji alanında çalışıyorum.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Back to top button