Derleyen: Oğuzhan Kütük
Düzenleyen: Ümit Sözbilir
Özet: Depresyon hastalarının önemli bir bölümü klasik antidepresan tedavisine dirençlidir ve depresyon hastaları arasında intihar eğilimi de görülebilir. Bu yüzden bilim dünyası, bu grupta yer alan hastalar için yeni tedavi arayışları içerisindedir. Bu amaçla ketamin adlı anestezik ilaç tedaviye dirençli ve intihara eğilimli depresyon hastalarında denenmiş ve olumlu sonuçlar alınmıştır.
Tedaviye Direnç Kavramı
Depresyon (Major Depresif Bozukluk), yaygın görülen ve görülme sıklığı her geçen gün artan bir psikiyatrik rahatsızlıktır. Depresyon belirtileri sürekli üzgün hissetmek, günlük etkinliklerde ilgi ve zevkin azalması, iştah değişiklikleri, uyku problemleri, intihar eğilimi vb. şeklinde görülebilir [1]. Depresyon hastalarının %30-50’si klasik antidepresan tedavisine dirençlidir [2]. Yani 2 veya daha farklı türde antidepresan kullanılmış olmasına rağmen tedaviden olumlu sonuç alınamamıştır. Ayrıca ağır depresyon hastalarında intihar girişimleri ve intihar eğilimi de görülmektedir. Bu tür hastalarda antidepresan kullanımı yeterince etkili olmayabilir çünkü antidepresanın etkisini göstermeye başlaması kullanımından birkaç hafta sonra başlar ve bu süre içinde hasta intihar edebilir. Bu yüzden bilim insanları uzun bir süredir tedaviye dirençli ve intihara eğilimli depresyon hastalarını daha hızlı ve etkili yollarla tedavi etme arayışı içerisindedirler. Bu amaçla klinik ve laboratuvar deneylerinde kullanılan ilaçlardan biri de ketamindir.
Ketamin Nedir?
Ketamin anestezik bir ilaçtır. 1956 yılında keşfedilmiş ve kısa süre içinde popüler olmuştur. Özellikle Vietnam Savaşı’nda yaralanan askerleri uyuşturmak ve acılarını azaltmak amacıyla yaygın olarak kullanılmıştır. 1970 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından anestezik olarak kullanımı onaylanmıştır ve yıllar boyunca ameliyat masalarında hastaları uyuşturmak amacıyla kullanılmıştır [3].
Ketaminin Depresyon Hastalarında Kullanımı
İnsanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan deneyler ketaminin antidepresan etkisi olabileceğini göstermiştir. Bunun sonucunda ketamin, 2014 yılından beri Amerika’da hekimler tarafından reçeteye yazılmış ve tedaviye dirençli depresyon hastalarında antidepresanlar ile birlikte kullanılmıştır [4]. Ketamin kullanımının getirdiği en önemli avantaj, etkisini çok kısa bir süre içinde ortaya çıkarmasıdır. Diğer tedavi yöntemleriyle karşılaştırıldığında (konuşma terapileri, antidepresanlar, beyin uyarım yöntemleri vb.) bu avantaj özellikle göze çarpar. Çünkü klasik tedavi yaklaşımlarının etkisini göstermeye başlaması haftalarca sürebilir. Ketamin, depresyon hastalarına genellikle damardan serum yoluyla verilir. Uygulanan doz, anestezik amaçla kullanılan dozdan çok daha azdır. Yapılan çalışmalar da tedaviye dirençli depresyon hastalarına uygulanan tek doz ketaminin bile hastalık belirtilerini hafiflettiği gösterilmiştir. Üstelik bu etkisini uygulandıktan birkaç saat gibi kısa bir süre sonra göstermeye başlar. Maksimum etkisi ise uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkar ve depresyon belirtileri üzerindeki hafifletici etkileri en az 1 hafta sürer. Ketamin, hafif ve orta dereceli depresyon hastalarından ziyade ağır ve özellikle intihara eğilimi olan hastalarda etkili olur. Çalışmalar ketaminin intihar düşüncelerini ve intihar eğilimini ilk uygulamadan 2 saat sonra azaltmaya başladığını göstermiştir [5]. Fakat ketamin, bağımlılık yapabilen bir ilaçtır, bu yüzden kullanımı doktor kontrolünde olmaktadır.
Ketaminin depresyon hastalarında kullanımı FDA tarafından onaylanmadığı için bu ilaç ruhsat dışı (off-label use) kullanılır. Yani ilacı yine hekim yazar fakat prospektüste bu ilacın depresyon hastalarında kullanılabileceğine dair herhangi bir ifade yer almaz. Bu yüzden Amerika Birleşik Devletleri’nde bir ilaç şirketi tarafından ketaminin kuzeni diyebileceğimiz “esketamin” formu geliştirilmiştir. Ticari adı Spravato olan bu ilaç bir burun spreyidir ve yapılan klinik çalışmalar [2, 6, 7] sonucunda depresyon belirtilerini (intihar düşünceleri de buna dahil) hızlı bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. Bu yüzden 2019 Mart ayında FDA tarafından sadece tedaviye dirençli depresyon hastalarında kullanımı onaylanmıştır.
Tedaviye dirençli depresyon hastaları, kullanmakta oldukları antidepresanı almaya devam eder ve ek olarak bu burun spreyini doktor kontrolünde kullanırlar. Benzer bir etkiye sahip olan esketaminin FDA tarafından onaylanıp ketaminin onay almaması ilaç şirketleri arasındaki ticari bir konudur, bu yüzden bu konuya burada değinmeyeceğiz. Bu konu üzerine bir yazı için bakınız [8].
Ketamin Etkisini Nasıl Ortaya Çıkarır?
Tipik antidepresanlar etkilerini beyindeki nörotransmiter seviyelerini düzenleyerek ortaya çıkarırlar. Nörotransmiterlere kısaca beyinde sinir hücreleri arasındaki iletişimi sağlayan kimyasallar diyebiliriz. Depresyon hastalarında kullanılan antidepresanların büyük çoğunluğu etkinliğini monaminler (serotonin, norepinefrin gibi) dediğimiz bir grup nörotransmiter aracılığıyla gösterir. Fakat ketamin etkisini özellikle glutamat nörotransmiteri üzerinden gösterir. Glutamat bir monamin değil aminoasit yapılı nörotransmiterdir ve beyinde uyarıcı işleviyle bilinir. Ayrıca glutamat beyinde en fazla bulunan nörotransmiterdir ve özellikle sinaptik plastisitedeki (beyinde sinir hücreleri arasındaki bağlantılar) rolüyle öğrenme ve hafıza gibi bilişsel işlevlerle ilgilidir. Sinaptik bağlantılar çevremizde olup bitenlere yanıt olarak sürekli ve hızlı bir şekilde değişir. Bu değişme yeteneği büyük oranda beyindeki glutamat aktivitesine dayanır.
Ketamin, beyinde bilişsel işlevlerin yürütüldüğü prefrontal korteks gibi bölümlerde glutamat etkinliğini düzenleyerek sinaptik bağlantıları güçlendirir ve sinaptik bağlantıları hastalık öncesindeki durumuna geri getirebilir. Bunu daha iyi anlamak için sıçanlar üzerinde yapılmış bir deneye göz atalım [9]. Kontrol grubundaki görüntü (Görsel 4 control), strese maruz kalmamış sıçanların prefrontal kortekslerinden1 alınan sinir hücresi (piramidal nöron) örneğidir. Deney grubundaki sıçanlar ise 21 gün boyunca kronik strese maruz bırakılır (elektrik şoku gibi). Sıçanların strese maruz bırakıldıktan sonraki sinir hücresi görüntüsü, çıplak gözle bile fark edilebilir, güdükleşmiştir (Görsel 4 CUS). Diğer bir deyişle dendritteki çıkıntıların (dendritic spine) yoğunluğu azalmıştır. Daha sonra kronik strese maruz bırakılan sıçanlara ketamin verilir ve 24 saat sonra tekrar prefrontal korteksten bir örnek alınır (Görsel 4 Cus+Ket). Görselde de görüldüğü gibi ketamin uygulaması dendrit çıkıntılarını eski haline döndürmüştür
Ketamin Hakkında Başka Ne Bilmelisiniz?
- Ketamini 2 farklı alt gruba ayırabiliriz. İlki Racemic ketamindir ve genellikle damar yoluyla uygulanır (yazımızda ağırlıklı olarak üzerinde durduğumuz ketamin türü). İkincisi Esketamindir (Spravato) ve burun yoluyla uygulanır. İki ketamin türü etkileri açısından benzer olmakla birlikte beyinde etkilediği mekanizmalar açısından aralarında bazı farklılıklar bulunur. Hangisinin daha etkili olduğunu ise henüz bilmiyoruz. Bunun için daha fazla araştırma gerekli.
- Ketamin, 1970’li yıllarda çok popüler olmuş ve hayal gördüren (halüsinojenik) etkilerinden ötürü parti ve eğlencelerde sıklıkla kullanılmıştır.
- Madde bağımlılığı geçmişi olan bireylerde ketamin kullanımına dikkat edilmelidir çünkü ketaminin kendisi de bağımlılık yapabilen bir maddedir.
- Her ilaç gibi ketaminin de yan etkileri vardır. Ketamin kullanımı sonucunda bireylerde halüsinasyon, yüksek kan basıncı, bulantı, kusma görülebilir.
1 Beynin ön bölümünde yer alır. Hafıza, düşünme ve karar verme gibi çok sayıda bilişsel işlevde rol oynar. (Kaynak: https://sinirbilim.org/prefrontal-korteks/)
